왜 어떤 사람들은 술 마시면 간이 더 빨리 망가질까요? — 알코올성 지방간염에서 본 면역세포 반응의 차이

본격적인 이야기에 앞서 짚고 가야 할 개념

• 염증은 손상된 조직을 보호하기 위한 면역 반응으로, 정상적으로는 일정 시간이 지나면 종료됩니다. 그러나 반복적인 자극이 있을 경우 염증이 꺼지지 않고 질환을 악화시킬 수 있습니다.

• 면역세포는 하나의 집단처럼 보이지만, 실제로는 서로 다른 역할을 하는 다양한 하위집단으로 구성되어 있으며, 어떤 세포가 주도하느냐에 따라 질환의 양상이 달라집니다.

• **단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)**은 평균값에 가려졌던 면역세포 하위집단의 차이를 드러내어, 어떤 세포 변화가 질환을 실제로 주도하는지를 파악하기 위해 필요합니다.

단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)으로 본 알코올성 지방간염의 새로운 단서

술을 많이 마시면 왜 어떤 사람은 간이 빠르게 망가질까요?

그 차이는 단순히 음주량의 문제가 아니라, 알코올성 지방간염이 발생하느냐, 그리고 그 염증이 얼마나 빠르게 진행되느냐와 깊이 연결되어 있습니다.

알코올성 지방간염(Alcoholic Steatohepatitis, ASH)은 단순히 지방이 쌓이는 질환이 아닙니다. 지속적인 음주로 인해 염증과 섬유화가 함께 진행되며, 이 염증이 조절되지 않을 경우 간 손상이 빠르게 누적되어 간경변과 간암으로 이어질 수 있는 대표적인 만성 간질환입니다. 즉, 알코올성 지방간염(ASH)가 발생하면 간은 단순히 ‘천천히 나빠지는 것’이 아니라, 염증을 매개로 급격한 손상 경로에 들어설 수 있습니다.

그럼에도 불구하고 지금까지 알코올성 지방간염(ASH) 연구에서 가장 풀기 어려웠던 질문은 하나였습니다. 같은 알코올 자극을 받아도, 어떤 경우에는 질환이 빠르게 악화되고 어떤 경우에는 그렇지 않은 이유는 무엇인가 하는 문제입니다.

기존의 bulk RNA-seq 분석은 조직 전체의 평균적인 유전자 발현을 보여줄 뿐입니다. 이 때문에 질환을 실제로 주도하는 면역세포 하위집단을 특정하기 어렵습니다. 최근 MedComm에 게재된 한양대학교 연구진의 연구는 이러한 한계를 극복하기 위해 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 적용하였습니다. 이를 통해 알코올성 간질환 쥐 모델에서 순환 면역세포(leukocytes)의 구성 변화와 기능적 재프로그래밍을 정밀하게 분석하였습니다.

🔬 ‘서로 다른 면역세포들’을 이해하려면 왜 단일세포 분석이 필요할까요?

면역계는 겉보기에는 비슷해 보이는 세포들로 이루어져 있지만, 실제로는 서로 다른 역할을 수행하는 다양한 세포와 하위집단으로 구성된 복합 시스템입니다. 어떤 세포는 염증을 유발해 외부 자극에 대응하고, 어떤 세포는 그 염증을 조절하며 조직 회복을 돕습니다. 그러나 bulk RNA-seq은 이러한 서로 다른 세포 신호를 평균화하기 때문에, 개별 면역세포가 수행하는 역할과 기능적 차이를 구분하는 데 한계가 있습니다.

이에 비해 scRNA-seq은 단일 세포 단위에서 전사체 정보를 분석함으로써, 같은 면역세포 안에서도 어떤 하위집단이 어떤 유전자 프로그램을 활성화하는지를 구분할 수 있습니다. 본 연구는 이러한 접근을 통해 알코올성 지방간염에서 면역세포 구성이 구조적으로 재편성되고 있음을 보여줍니다.

이제 이 연구를 통해 실제로 무엇이 달라졌는지, 연구진이 확인한 주요 발견들을 차례로 살펴보겠습니다.

핵심 발견 1: 염증을 막아주던 면역 ‘브레이크’가 약해졌습니다

연구 결과, 알코올에 노출된 쥐 모델에서는 B 세포의 전체 수가 감소하였습니다. B 세포는 항체 생성과 면역 반응 조절에 관여하는 적응면역 세포로, 염증이 과도하게 지속되지 않도록 균형을 잡아주는 역할을 합니다. 특히 염증 반응을 조절하는 Transitional 및 Follicular B 세포 하위집단이 선택적으로 줄어든 것이 관찰되었습니다.

세포 수 변화와 함께, 남아 있는 면역세포들은 염증을 억제하기보다는 염증을 유지·자극하는 방향의 유전자 프로그램을 더 많이 활성화하고 있었습니다.

❗이로 인해 염증 반응과 관련된 유전자 발현의 불균형과

❗선천면역 반응을 자극하는 신호 증가가 동시에 나타났습니다.

이러한 결과는 알코올 노출이 적응면역(adaptive immunity)의 균형을 무너뜨리고, 염증 중심의 면역 환경을 형성한다는 점을 시사합니다.

핵심 발견 2: 염증을 일으키는 세포의 종류가 달라졌습니다

Granulocytes(과립구)분석에서는 Neutrophils(호중구)와 Eosinophils(호산구)의 변화가 두드러졌습니다. Neutrophils(호중구)는 급성 염증 상황에서 가장 먼저 반응하는 면역세포로, 감염이나 조직 손상 초기에 빠른 방어 역할을 합니다. 반면 Eosinophils(호산구)는 비교적 오래 지속되는 염증, 대사 스트레스, 조직 섬유화와 연관된 면역세포입니다.

연구 결과 지속적인 알코올에 노출된 쥐들에서

🔻 Neutrophils(호중구)의 감소와

🔺 Eosinophils(호산구)의 유의미한 증가가

동시에 관찰되었습니다.

이는 염증의 성격이 단기적인 방어 반응에서 벗어나, 보다 오래 지속되는 형태로 전환되고 있음을 의미합니다.

일반적으로 호중구는 염증의 핵심 세포로 알려져 있지만, 알코올성 지방간염(ASH) 에서는 오히려 Eosinophils 중심의 염증 반응이 강화되고 있었습니다.

특히 Eosinophils에서는

⚡ 미토콘드리아 대사

⚡ 산화 스트레스

⚡ 염증 매개 유전자

와 관련된 발현 변화가 두드러졌습니다.

이는 알코올성 간 섬유화가 단순한 면역 활성화가 아니라, 대사 스트레스와 결합된 복합적인 염증 반응임을 보여줍니다.

핵심 발견 3: 염증이 ‘잠깐’이 아니라 ‘계속’ 유지되는 상태로 바뀌었습니다

급성 염증이 짧게 반응하고 회복으로 이어지는 과정이라면, 만성 염증은 반응이 종료되지 못한 채 낮은 강도로 오래 지속되는 상태를 의미합니다.

Monocytes(단핵구) 분석 결과,

🔺Classical monocytes(고전적 단핵구)와

🔺Macrophages(대식세포)의 증가는 관찰되었고,

🔻 반면 비고전적 단핵구는 감소하였습니다.

Monocytes(단핵구)는 혈액을 순환하다가 염증 부위로 이동해 다른 면역세포로 분화할 수 있는 전구 세포이며, Macrophages(대식세포)는 이러한 단핵구가 조직에 자리 잡아 염증 유지, 조직 정리, 섬유화 과정에 관여하는 세포입니다.

이러한 변화는 급성 방어 반응보다는 만성 염증의 유지와 조직 리모델링 및 섬유화에 유리한 면역 환경이 형성되었음을 의미합니다.

👉 즉, 알코올성 지방간염은 일시적으로 나타났다 사라지는 염증 질환이 아니라, 면역세포 구성과 역할이 바뀌며 염증이 지속되는 만성 면역 질환임이 명확해집니다.

알코올성 지방간염에서 만성 염증은 어떻게 나타날까요?

알코올성 지방간염에서의 만성 염증은 갑작스럽게 폭발하는 형태가 아니라, 알코올로 인한 간세포 손상이 반복되면서 면역계가 지속적으로 자극받는 구조 속에서 서서히 고착화됩니다.

알코올은 간세포에 직접적인 손상을 유발하고, 이 과정에서 손상 신호와 염증 유발 물질이 지속적으로 방출됩니다. 음주가 반복될수록 염증을 종료시키는 신호보다 염증을 유지하는 신호가 우세해지며, 염증을 조절하던 면역세포 하위집단은 줄어들고 염증과 조직 재구성에 관여하는 세포들이 상대적으로 증가합니다.

이 상태에서 염증은 회복을 위한 일시적 반응이 아니라, 간 조직을 지속적으로 자극하는 배경 상태로 존재하게 됩니다. 이러한 만성 염증은 간 조직의 섬유화와 기능 저하를 서서히 진행시키며, 결국 질환의 악화와 장기적인 합병증으로 이어집니다.

그래서 이 연구가 왜 중요할까요?

이 연구는 알코올성 지방간염을 이해하는 관점을 근본적으로 확장하였습니다.

✅ 알코올성 지방간염(ASH)은 간 조직만의 문제가 아니라 전신 면역계의 재편성 결과임을 제시

✅ 단일 면역세포가 아닌 면역세포 하위집단 조합이 질환 진행을 좌우함을 규명

✅ 단일세포 전사체 분석이 만성 염증 질환 연구에서 왜 필수적인지 명확히 입증

복잡한 질환일수록 평균값이 아니라, 세포 간 이질성(heterogeneity) 속에 답이 있다는 사실을 다시 한 번 상기시켜주는 연구입니다.

마무리하며

알코올성 지방간염은 더 이상 “간만의 질환”으로 설명될 수 없습니다. 이 연구는 혈액을 순환하는 면역세포의 미세한 변화가 어떻게 간 섬유화와 질환 진행을 이끄는지를 단일세포 수준에서 설득력 있게 보여줍니다.

복잡한 질환일수록 해답은 평균값이 아니라,

📍 이질성(heterogeneity) 속에 있다는 사실을 다시 한번 확인시켜주는 연구입니다.

✨ 질환을 설명하는 단일세포 전사체·단백체 기반 심층 면역 분석

많은 연구자들이 실험 결과를 해석하는 과정에서 공통된 어려움을 겪습니다. 염증이 변했다는 사실은 보이지만, 어떤 면역세포가 변했고 그 변화가 질환과 어떻게 연결되는지를 구조적으로 설명하기 어렵다는 점입니다.

평균값 기반 분석만으로는 복잡한 면역 반응을 구조적으로 해석하는 데 한계가 있습니다. 윤아이디어랩은 이러한 한계를 해결하기 위해, 한양대학교 차세대유세포분석연구센터(CNGC)의 Helios CyTOF 시스템과 단일세포 전사체 분석(scRNA-seq) 인프라를 기반으로 한 고차원 면역 분석 서비스를 제공합니다.

• ✔️ 40개 이상 금속 동위원소 마커 동시 검출을 통한 고차원 면역 표현형 분석

• ✔️ 단일세포 수준의 면역세포 하위집단 정밀 분류 및 기능적 특성 규명

• ✔️ PhenoGraph·UMAP·t-SNE 기반 면역세포 이질성 시각화

• ✔️ scRNA-seq·CyTOF 데이터 통합 해석 및 맞춤형 분석

이러한 분석은 특정 면역세포 하위집단의 선택적 변화, 만성 염증과 연관된 면역 재프로그래밍, 조직 병리 변화와 연결되는 면역 신호를 정량적·구조적으로 해석하는 데 효과적입니다.

윤아이디어랩은 단일세포 전사체 분석과 질량기반 유세포분석을 결합해, 면역 반응을 ‘세포 수준의 구조와 맥락’에서 이해할 수 있는 분석 환경을 제공합니다.

🔗 참고 자료 및 문의

논문 원문: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mco2.70448

서비스 소개: https://www.yoonidealab.com/immune

문의하기: https://www.yoonidealab.com/contact

윤아이디어랩 홈페이지: https://www.yoonidealab.com